[엠디저널]알츠하이머의 원인이 매우 다양하며, 우리가 원인이라고 생각했던 베타아밀로이드(Aβ)는 알츠하이머의 원인이 아니라 알츠하이머의 결과물이다. 베타아밀로이드(Aβ) 단백질은 우리 몸이 안 좋은 내 몸의 상황을 미리 인지하고 뇌를 보호하기 위해서 만들어내는 물질이다.

우리는 모두 오래 사는 것에 대한 기대를 가지고 살아가고 있다. 유병장수시대에 100세를 평균수명으로 보았을 때 가장 무서운 병이 무엇일까? 많은 사람들이 암과 치매를 들 것이다. 하지만 암은 더 이상 무서운 병이 아니다. 암은 대사질환이기 때문에 굶겨서 죽이는 것이 가능해졌기 때문에 어떤 암이든 식이요법으로 성장을 막고, 굶겨서 고사상태로 만들 수 있다. 암은 더 이상 두려움의 대상이 아니다. 그렇지만 알츠하이머를 극복한 사람은 단 한 사람도 없다. 마지막으로 남은 불치병으로 알츠하이머(치매)는 죽음을 의미한다. 알츠하이머 진단을 받으면 손 놓고 앉아 그 놈이 나를 온전히 삼키기를 기다릴 수밖에 없는 처지에 놓여 있다.

Dale Bredesen 박사는 “알츠하이머의 종말”이라는 책에서 난공불락의 알츠하이머의 원인이 하나일 수는 없다고 이야기하고 있다. 몸에 열이 난다면, 독감, 피부염증, 조직파괴, 괴사, 류마티스, 감염, 면역질환, 혈전, 수술, 대사장애, 통풍, 종기, 약물, 금단현상, 암, 등등 열이 나는 원인은 헤아릴 수 없을 만큼 많듯이 알츠하이머 경우도 마찬가지이다. 알츠하이머의 원인이 매우 다양하며, 우리가 원인이라고 생각했던 β-아밀로이드(Aβ)는 알츠하이머의 원인이 아니라 알츠하이머의 결과물이다. 알츠하이머의 매우 다양한 원인의 결과로 β-아밀로이드(Aβ)가 침착되고 뇌신경세포가 사멸되는 과정으로 이어지는 것이다.

앞서 언급했듯이 β-아밀로이드(Aβ) 단백질은 우리 몸이 안 좋은 내 몸의 상황을 미리 인지하고 뇌를 보호하기 위해서 만들어내는 물질이기 때문이다. 따라서 Aβ를 제거했더니 치매가 악화되기도 하는 이유가 이해되는 부분이다.

2050년 두 사람 중 한사람은 알츠하이머에 걸린다고 보고하고 있다. 이 말은 내가 알츠하이머 환자이거나 알츠하이머 환자를 돌보고 있을 것이라는 끔찍한 상황을 예측하게 해준다. 많은 과학자들은 가장 단순한 해결책에 가장 큰 가능성이 있다고 보고 있다. 결론은 알츠하이머의 치료 포인트를 잘 찾아 원인에 대한 현명한 예방으로 알츠하이머의 불씨가 숲에 번지기 전에 꺼야한다는 것이다. 따라서 알츠하이머의 원인이 되는 매우 다양한 환경들에 대해 정확히 인지하고 있어야 그 예방이 가능하며 가장 현명한 치료법인 예방법으로 알츠하이머의 원인이 되는 감염에 대해 알아보겠다.

충치균(Gingivalis)에 의한 만성 치주염이 알츠하이머의 위험 인자가 될 수 있다.

많은 임상 및 실험 연구에 의하면 알츠하이머 환자의 치주염과 인지기능 저하의 가속화 사이에 강한 연관이 있음이 밝혀졌다. 즉, 치주 질환 원인균인 진지발리스균(P.gingivalis)에 대한 감염이 Aβ 생성의 한 원인이 된다. 치주 질환은 박테리아의 침범에 의해 알츠하이머의 진행에 직접 영향을 미칠 수 있다. 알츠하이머 중등도 환자에서 중증의 치주염과 전신 염증 및 알츠하이머의 잠재적인 병인으로서 역할 및 진행과의 상관관계를 연구한 결과, 만성 치주염이 AD의 진행에 직접 영향을 미칠 수 있으며 알츠하이머의 위험 인자가 될 수 있다고 발표했다.

P.gingivalis, T.denticola와 같은 방선균(Actinomycetemcomitans) 감염은 LPS (lipopolysaccharide) 또는 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine, IL-1β, IL-6, TNF-α) 및 염증의 전신 마커(systemic markers of inflammation)인 CRP (C-reactive protein)와 같은 염증성 물질을 통해 간접적으로 뇌 염증 매개체의 상승을 초래한다. 이들 물질은 보호된 뇌 내 신경아교세포를 활성화시키고 염증신호를 증폭시켜 β-아밀로이드, p-tau단백질을 생성하고 신경세포 퇴행을 유도하는 경로를 활성화시키고 결국 신경세포를 괴사시킨다(그림 1).

치주염은 만성 염증성 질환의 삼차 신경을 둘러싼 염증을 증가시키고, 치주염에 의해 유도된 사이토카인과 CRP는 전신과 신경 전체에 분포되어 뇌에 도달할 수 있다. 치주염과 관련된 병원체는 그람음성 혐기성종으로서 endotoxin과 LPS가 풍부하여 사이토카인과 CD14를 자극한다. 국소적으로나 전신적으로 치주 내 독소 혈증으로 증폭된 사이토카인이 BBB를 통과할 수 있으므로 심한 진행성 치주염은 뇌조직을 침범할 수 있다. 침범된 proinflammatory cytokine은 뇌의 사이토카인 풀(cytokine pool)을 증폭시키고 뇌신경사멸을 촉진하여 결국 알츠하이머의 발병에 기여하고 발병된 알츠하이머의 경우에는 진행을 가속화시킨다. 또한 위축된 대뇌피질 주변에 아밀로이드 침착과 치주염 원인균인 treponema 종이 검출되었다. 이러한 사실은 알츠하이머 환자의 뇌에 구강 박테리아가 침입할 수 있음을 시사한다. 일란성 쌍둥이에 대해 연구한 결과, 일찍이 치주염의 결과로 인한 치아손실이 있는 경우 알츠하이머에 대한 위험도가 증가했다고 보고했다.

Porphyromonas gingivalis균이 뇌 염증을 일으켜 알츠하이머의 악화를 초래한다고 생각했지만, 자세한 메커니즘은 알려지지 않았으나 진지발리스(P. gingivalis)균의 만성적인 전신감염에 의해 생성되는 균체 성분인 리포 다당류(lipopolysaccharide, LPS)에 의해 생성되는 효소인 카텝신B(cathepsin B)가 알츠하이머 병태에 관여하는 원인인 것으로 밝혀졌다.

진지발리스균의 균체 성분인 리포다당류(lipopolysaccharide, LPS)를 젊은 야생쥐(2개월)와 중년기 야생쥐(12개월)의 전신에 만성적으로 투여함으로써 유발되는 알츠하이머 병태의 원인효소를 밝혔다.

카텝신B는 비교적 어린 야생쥐 등의 염증 반응에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 카텝신B 결손 쥐에게 진지발리스균의 LPS를 전신 투여하여 학습 행동과 뇌 염증에 미치는 영향을 분석한 결과, 진지발리스균의 LPS를 전신에 만성적으로 투여한 중년쥐는 카텝신B(cathepsin B)와 IL-1β 및 TLR2의 증가와 함께 미세아교세포(microglia) 활성화에 의한 뇌 염증이 나타났다. 또한 뉴런의 β-아밀로이드 생산·축적 및 학습·기억 능력 저하 등 알츠하이머 병태를 나타냈으며, 한편 카텝신B 결손 쥐는 그렇지 않음을 발견했다.

종합적으로, 진지발리스균의 LPS에 대한 만성 전신 노출은 카텝신B(cathepsin B) 의존성 세포매개 신경염증과 뉴런의 세포 내 β-아밀로이드 축적 및 학습 및 기억 기능의 손상을 비롯하여 알츠하이머 유사 병태를 유도한다는 것이 확인되었으며, 따라서 카텝신B(cathepsin B)가 알츠하이머의 치주염 관련인지 저하를 예방하는 치료 목표 일 수 있으며 카텝신B(cathepsin B) 특이적 억제제는 치주 질환에 의한 알츠하이머의 발병과 증상 악화를 막을 수 있다고 보고하였다.

클라미디아균(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염이 알츠하이머를 유발하는 원인으로 작용할 수 있다.

클라미디아 감염은 강력한 면역 병원성 반응을 일으키는 것으로 오랫동안 알려져 왔으며, 클라미디아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염이 알츠하이머 환자의 두뇌에서도 클라미디아균에 의해 생성된 proinflammatory분자인 chlamydial LPS에 의해 미세아교세포(microglia) 및 성상아교세포(astroglia)를 활성화시키고 뇌의 마크로파지인 미세아교세포(microglia)는 일단 활성화되면 성상아교세포(astroglia)와 마찬가지로 IL-1b, TNFα, IL-6 및 그 외 전 염증성 사이토카인을 방출하여 CNS에서 염증에 기여한다. 연구결과 알츠하이머의 병리 조직의 영역 즉, 주로 염증을 나타내는 신경아교세포 영역에 클라미디아 감염이 집중되어 있음을 확인하였다(그림 2).

또한 클라미디아(chlamydia)와 가장 대표적으로 노인들에게 악영향을 미치는 스피로케치아(spirochetes)를 가진 환자의 알츠하이머 병인을 설명할 수 있는 이론을 새롭게 발견했다. 알츠하이머 환자의 뇌에서 배양한 보렐리아(borrelia)가 미생물을 키울 뿐만 아니라 시험관내에서도 생체막, 아밀로이드단백질전구체(APP) 및 β-아밀로이드(Aβ)를 생성을 증가했다고 밝혔다. 따라서 스피로케치아 (spirochetes)를 가진 알츠하이머 환자는 대부분의 미생물이 유발하는 질병에서부터 시작하며 이런 경우 오히려 일정한 β-아밀로이드의 존재는 덜 중요한 역할을 하게 된다고 밝혔다.

그동안 신경염증, 타우 얽힘, 아밀로이드 플라크와 같은 질병의 특징을 타깃으로한 표적치료가 대부분이었고, 지금까지 뇌에서 β-아밀로이드의 생성을 감소시키거나, 응집을 방해하거나 제거하는 임상 시험을 한 대부분의 약물이 효과가 없었다는 것에 힘을 실어주는 결과이다.

헤르페스 바이러스(HHV)는 뇌에 대한 시스템을 혼란시키는 알츠하이머 관련 단백질 축적을 촉진시키는 것으로 보인다.

뇌에 존재하는 500종 이상의 바이러스를 발견했으며, 일부 뇌 샘플에는 알츠하이머와 타우 축적이 있었고 일부는 다른 인지 기능 장애의 징후가 있었으며 일부는 건강했다. 일반적으로 “헤르페스”라고 생각할 수 있는 바이러스는 포진과 생식기 포진을 일으킬 수 있는 단순 헤르페스 바이러스 1과 2이지만, HHV-6과 HHV-7은 6개월 미만의 영아에서 경미한 발진을 일으킬 수 있으며 드물게 열성 발작과 구토를 일으킬 수 있으며 그 외에는 크게 발병하지 않는다.

또한 헤르페스 바이러스1형(HSV-1), 역시 중추신경계와 해마가 포함된 대뇌변연계를 손상시키는 것으로 알려졌다. HSV-1 감염 후, 세포질 내의 바이러스 입자는 APP와 함께 발생하고, 살아있는 세포 내에서 APP와 함께 이동한다(그림 3).

그러나 헤르페스 바이러스에 대한 특이한 점은 체내에서 휴면 상태로 돌아갈 수 있는 능력이며 나중에 스스로 활동하기 좋은 환경이 되면 다시 복제하기 시작하는 것이다. 예를 들어, 수두를 일으키는 수두 대상포진 바이러스는 수년 동안 휴면 상태를 유지한 다음 나중에 대상 포진을 일으킬 수 있는 것과 같다.

헤르페스라는 이름은 실제로 “기다(to crowing)”를 의미하는 헬라어 단어에서 파생되었으며, HHV-6과 HHV-7은 우리의 신경을 기어 올라가 우리 척추에 편안하게 심어져 있다. 5세 이상의 미국 인구의 90%가 HHV-6 또는 HHV-7을 가졌지만 평소에는 어떤 증상도 나타나지 않으며, HHV-6와 HHV-7이 알츠하이머 발병에 관여하는 유전자인 APBB2, APPBP2, BIN1, BACE1, CLU, PICALM, PSEN1 등과 같은 유전자에 문제가 생겼을 때 뇌가 이 두 가지 헤르페스 바이러스 감염에 취약해지는 것으로 밝혀졌다.

휴면 상태 일지라도 바이러스는 알츠하이머에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 유전자와 상호 작용한다. 그러나 단백질이나 유전 물질을 방출하지는 않으며, 그들이 활발하게 번식을 시작할 때, 뇌에 대한 시스템을 혼란시키는 알츠하이머 관련 단백질 축적을 촉진시키는 것으로 보인다. 바이러스 자체가 알츠하이머를 유발시키는 것이 아니고 바이러스로 인한 β-아밀로이드 축적은 바이러스 자체보다는 바이러스에 대한 뇌의 면역 반응일 수도 있다.

또한 알츠하이머에 걸릴 수 있는 유전적 소인이 있는 사람들은 이들 바이러스가 활성화되어 감염되기 쉽다. 따라서 스트레스나 면역 체계가 손상된 경우, 특히 단순 헤르페스 바이러스가 활발해지며 이러한 바이러스는 뇌에서 중추 신경계와 변연계를 손상시킨다. 바이러스 유발 알츠하이머 가설을 지지하는 강력한 증거가 없어 알츠하이머와 바이러스와의 연결고리가 끊어지는 듯했으나, 최근 연구에서 HHV-6A와 HHV-7은 알츠하이머와의 중요한 인과 관계를 밝혔다(그림 4).

이들 바이러스는 노인들의 뇌에 잠복해 있다가 노인들이 스트레스를 받거나 면역력이 약해지면 다시 활발히 활동한다(그림 5). 새로 제안된 두 가지 치료법은 항바이러스제를 사용하여 헤르페스 바이러스를 억제하거나 뇌의 면역계를 보다 강력하게 유지시키는 방법이다. 뇌의 면역계를 강력하게 유지시킨다는 의미는 잘 교육된 높은 인지 능력을 말한다.

인지 능력이 높은 사람은 풍부한 시냅스와 신경망으로 알츠하이머에 더 강한 뇌를 구축한다.

한 기관에서 75세 이상의 나이를 가진 678명의 수녀를 대상으로 알츠하이머와 인지능력에의 상관관계에 대한 연구를 하였으며 연구는 20년 이상 진행되었다. 정기적인 신체 검진과 인지능력테스트를 규칙적으로 받게 하였고, 그 분들이 세상을 떠났을 때 그 분들의 뇌는 모두 기증되었다. 몇몇의 뇌에서 과학자들은 무언가 새로운 것을 발견하게 되었다. 아밀로이드 반점(Aβ)과 신경섬유다발(NTF), 뇌수축이 발견되었음에도 불구하고 이는 알츠하이머를 앓은 흔적이 확실한데도 해당 뇌를 가진 수녀들 가운데 그 누구도 살아생전에 알츠하이머에 걸리지 않았던 것이다. 수녀들이 높은 인지 능력을 가지고 있다. 다시 말해서 좀 더 기능적인 시냅스를 가지고 있었다고 볼 수 있다. 공식적인 교육을 더 수료한 사람들이나 글을 읽고 쓸 수 있는 탁월한 능력을 가진 이들, 정신적인 수양활동에 규칙적으로 참여한 이들, 이런 사람들은 모두가 인지 능력이 높다. 이는 풍부하고 중복되어 형성된 신경망을 가지고 있는 것이다. 비록 알츠하이머와 같은 질병에 걸렸다하더라도 그래서 시냅스 일부를 위협한다 해도, 즉 일부의 신경이 손상되더라도 그것들을 보완할 충분한 양의 신경망이 존재한다는 것이다. 어느 하나가 잘못되어도 버리는 과정에서 완충제로 작용하는 것이다.

만약 1개의 시냅스를 가진 사람이 시냅스가 손상되어 알츠하이머에 걸렸다면 다른 해결책이 없는 반면에 만약 4개의 시냅스를 가진 사람이 3개가 손상되었다고 하더라도 여전히 그 신경망이 이어지도록 하는 남아있는 시냅스가 존재하므로 알츠하이머에 대해 병리학적인 회복을 할 수 있게 된다는 것이다. 아직 손상되지 않은 통로를 통해 새로운 신경망을 만들어 내는 것이다. 이렇게 새로운 길, 인지유지를 하는 이상적으로 뇌의 시냅스를 풍성하게 할 수 있는 새로운 다양한 방법들이 있다. 알츠하이머에 강한 뇌를 구축한다는 것은 영어를 배우거나, 새로운 친구를 사귀거나, 책을 읽거나, 음악회에 초대되어 가거나, 감동적인 강연을 듣는다거나, 운동을 하거나, 노래교실을 가거나, 즐거운 무엇인가를 하면서 항상 긍정의 사고와 편안한 마음가짐으로 스트레스를 피해가는 것을 의미하는 것으로 쉽지는 않지만 그리 어렵지만도 않은 일들을 의미한다. 또한 심장병을 가진 사람의 80%가 알츠하이머로 간다는 보고가 있는 만큼 지중해식 식단과 혈관을 살리는 당영양소(glyconutrients)의 꾸준한 섭취 또한 알츠하이머의 폐해로부터 나를 보호하는 현명한 지름길이다. 구멍이 뜷린 지붕을 가진 집에 살면서 비가 오는 것을 두려워하는 것보다 매일매일 보수하고 비가와도 걱정 없는 튼튼한 지붕을 가진 집을 짓고 살자는 것이 필자의 첨언이다.