[엠디저널]치매는 단일 질환의 진단명이 아니라 뇌에 영향을 미치는 다양한 원인에 의해 발생하는 증후군이다. 따라서 치매의 원인 질환만 해도 70여 개에 이른다. 그 중 대표적인 것이 뇌에 β-아밀로이드가 쌓여 발생한다고 알려져 있는 알츠하이머이다. 알츠하이머는 대표적인 노인성 퇴행성 질환으로 급격한 기억력 저하와 인지력 저하를 수반하고, 매우 서서히 발병하여 경과가 점진적으로 진행되는 것이 주요 특징이다.

지구상 가장 무서운 병-지금 40~50대까지

이 질환은 처음에는 주로 최근 일에 대한 기억력 저하를 보이다가 점차 진행하면서 언어 능력 및 판단력 등 다른 여러 인지 기능에 문제를 보인다. 결국에는 치명적인 기억 상실이 오게 되어 인지기능 수행뿐만 아니라, 모든 일상생활 기능, 예를 들면, 환자 스스로 밥을 먹거나, 양치질을 하거나, 옷을 입는 것과 같은 단순한 기본적인 활동조차도 할 수 없게 되며, 결국 다양한 합병증으로 사망에 이른다. 알츠하이머는 세상에서 가장 무서운 병이다.

알츠하이머의 정확한 발병 기전과 원인에 대해서는 정확히 알려져 있지는 않다. 가장 중요한 원인으로 나이를 꼽으며, 알츠하이머는 주로 노인들에게 큰 타격을 주는 질환이다. 알츠하이머 질환을 앓는 모든 사람들 중 5%만이 65세 이전에 증상이 나타나며, 이 초로기 알츠하이머는 보통 40대와 50대, 심지어 30대에서도 발생한다. 알츠하이머의 95%를 차지하는 노년기 알츠하이머는 주로 65세 이후에 시작되고, 65세가 되면 매 대략 5년마다 두 배로 발병할 가능성이 있으며, 85세 이후에는 위험률이 거의 50%에 달한다.

알츠하이머는 독일정신과 의사이자 신경 병리학자인 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer)가 1906년에 처음으로 죽은 환자의 뇌에서 비정상적인 단백질 침착물(β-아밀로이드)을 발견하였으며, 1907년 환자의 뇌에서 변성된 지질조성물을 포함한 섬유화된 지방조직(neurofibrillary tangles, NFT)을 확인하고 1910년 에밀 크라펠린(Emil Kraepelin)이 이 질환을 ‘Alzheimer’s Disease’라 명명하였다. 이후 알츠하이머병, 알츠하이머 질환, 알츠하이머성 치매 등으로 불리다가 최근 알츠하이머로 보다 간단하게 불리게 되었다. 알츠하이머는 전 세계적으로 약 3350만 명 정도의 환자가 보고되고 있으며, 새로운 환자가 매년 5백만 명 정도 보고되고, 2050년까지 그 증가도가 3배 정도 될 수 있다고 추정함으로써 사회적 비용의 측면에서도 노령화 사회에 상당한 부담이 되고 있다(그림 1).

수 십 년 동안의 연구가 이어졌지만, 그럼에도 불구하고 알츠하이머를 막거나 치료할 방법이 단 한 가지도 없으며, 신뢰할 만한 예방법조차도 없다. 알츠하이머는 도망갈 구멍이 없는 암울한 질병으로 인간의 존엄성을 송두리째 빼앗는 죽음보다 더한 고통이라고 말하는 사람도 있다. 살아있지만 살아있음을 알지 못하는 상태로 남은 인생을 주변의 사람들에게 내려버리고 싶은 무거운 짐짝과도 같은 상황으로 힘겨운 시간을 보내다가 죽음을 맞이해야 하는 운명은 신체적 질병보다 더 큰 공포를 안겨주기에 충분하다. 알츠하이머가 우리의 삶 속에 파고들었을 때 알츠하이머는 세상에서 가장 두려운 병이다. 감각기관에 알츠하이머가 파고들었을 경우 우리가 할 수 있는 일이 아무 것도 없기 때문이다. 하지만 알츠하이머가 자신을 피해가 달라고 기도하는 수밖에 현재로서는 달리 피할 방법이 없다. 알츠하이머라는 무서운 질병 앞에서 맹수의 날카로운 발톱에 누구라도 무방비 상태로 할퀴지 않을 수 있다고 장담할 수 없다.

알츠하이머를 피해갈 수 있다고 권장되는 유일한 방법은 ‘책을 많이 읽어라’, ‘사회활동을 즐겨라’, ’뇌를 자극할 수 있도록 손가락을 많이 움직여라’, ’가능한 뇌를 많이 쓸 수 있는 취미생활을 선택하라’ 등 뇌기능을 돕는 일상생활 속 건강습관을 실천할 수 있도록 노력하라는 것이 전부이다. 현재 알츠하이머 치료제는 뇌 속 신경전달물질의 파괴를 억제하여 증상의 일부를 일시적으로 개선시키는 약물요법에 의존한다. 이러한 약물요법은 열이 나는 원인은 치료하지 않고 임시방편으로 고열이 나는 환자의 체온을 떨어뜨리기 위한 투약하는 해열제와 같은 이치이다. 따라서 알츠하이머 환자나 가족들은 이 질병을 헤쳐 나갈 아무런 대책도 없이 완치는 꿈을 꿀 수도 없으며 실제로도 치료가 아예 불가능하다.

알츠하이머에 걸려서도 수 십 년간 자신을 그린 알츠하이머 화가로도 유명한 윌리엄 어터몰렌(William Utermohlen, 1933?2007), 그는 ‘내 그림은 분명 어딘가 이상하다. 하지만 나는 그것을 바로잡을 수가 없다.’라는 자신의 참담한 심정을 글로 남겼다. 윌리엄 어터몰렌은 그의 자화상에서 알츠하이머의 진행과정과 그에 따른 창작 능력 손상과정을 상세히 기록하였으며 발병 초기의 자화상은 공포와 고립감이, 점점 질병이 진행됨에 따라 저항, 분노, 부끄러움, 혼란, 고통이, 그리고 마지막 그의 작품에는 색감과 형체는 사라지고 무채색 붓 자국만이 남아있다. 이 작품은 질병이 진행됨에 따라 점차 인지 기능상실에서 온전한 자아상실로 생을 마감하는 알츠하이머 환자의 애환을 그대로 담고 있다. 어터몰렌의 자화상은 알츠하이머 환자의 단면을 볼 수 있는 좋은 예이며, 그러한 점에서 의학적으로 가치가 있다.

누구나 알츠하이머만은 걸리고 싶어 하지 않는다. 세계 최고의 신경의학계 및 뇌 과학자들이 알츠하이머와의 전쟁에서 치열한 전투를 벌이고 있지만 매번 고배를 마시고 있다. 수많은 나라의 정부, 제약회사, 생명공학 최고의 권위자들이 수십억 달러를 들여서 치료제를 개발하기 위해 수많은 연구를 해오고 있지만, 알츠하이머 치료제 개발은 99.6%라는 어마어마한 실패율을 남기고 있다. 지난 수십 년 동안 한국보건산업진흥원에 따르면 치매 치료에 필요한 사회, 경제적 비용은 연간 8조 7000억 원에 이른다고 하며, 2020년에는 19조원, 2030년에는 34조 3000만원, 2050년에는 무려 106조 5000억 원에 이를 것으로 추산되고 있다(그림 2).

알츠하이머 치료제-어디까지 왔나

현재 알츠하이머 치료제로는 2003년 나멘다ⓡ가 FDA에서 승인된 이후 알츠하이머 치료제는 찾아볼 수 없으며, 이미 승인된 치료제도 질병의 진행을 막거나 늦추는 데 효과가 없는 것으로 확인되었으며, 알츠하이머를 비롯한 다른 유형의 치매를 치료할 수 있는 약물 치료법은 현재까지 없다고 알츠하이머 협회(Alzheimer Associations)에서 발표하였다. 현재까지 FDA에서 승인된 알츠하이머 치료제로는 5종이 있지만, 모두 질병의 증세 악화를 막는 것으로 제한된 기간 동안 환자의 기억력 손실과 혼란을 줄여주는 정도에 불과하며 근본적인 치료제는 아니다. 그중 대부분을 차지하고 있는 콜린에스테라제 억제제(cholinesterase inhibitor)는 신경전달 물질인 아세틸콜린의 분해를 억제하여 신경전달 물질의 농도를 높이는 역할로 사용되어진다(그림 3).

콜린에스테라제는 콜린에스테르(cholinester)의 구조를 가수분해하는 효소로써 체내에는 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase)와 부티릴콜린에스테라제(butyrylcholinesterase)가 존재한다. 부티릴콜린에스테라제는 합성물질인 부티릴콜린(butyrylcholine)에 친화성이 있는 효소로써 신체에 존재하는 콜린에스테르 구조를 분해하는 역할을 하며 주로 간에서 생성된다. 아세틸콜린에스테라제와 비교하면 분자량은 약 90킬로달톤으로 좀 더 크고 구조적 유사성은 약 65%정도로 알려져 있다. 아세틸콜린은 기억력과 인지력에 깊은 관련이 있고, 특히 알츠하이머 환자들에서 그 농도가 줄어드는 것을 확인할 수 있다. 따라서 위 두 가지 효소는 알츠하이머 치료 및 예방에 중요한 목표로 생각될 수 있다.

알츠하이머의 진행과정

알츠하이머는 최소 8~10년에 걸쳐 서서히 진행이 된다. 심한 기억력 저하를 보이는 때부터 보통 알츠하이머 전단계, 즉 전임상 알츠하이머(Preclinical AD, Pre-AD)로 구분한다. 경미한 인지장애만을 보이는 초기 단계를 주관적 인지저하(Subjective Cognitive Decline, SCD)라고 하고, 경도 인지장애(Mild Cognitive Impairment, MCI)에서부터 정상적인 대화가 불가능해지고, 정식으로 알츠하이머로 진단받는 전조성 알츠하이머(Prodromal AD, Pro-AD)를 거쳐 점차 알츠하이머(Alzheimer’s Disease, AD)로 진행되어 감에 따라 매우 다양하면서도 심각한 신체적인 증상이 나타난다(그림 4).

알츠하이머의 원인

현재까지 알려진 알츠하이머의 대표적인 병인은 노인성 응집체(plaque)를 이루는 β-아밀로이드(β-amyloid, Aβ)로써 과생성된 β-아밀로이드가 여러 원인 중 하나의 대표적인 원인으로 여겨지고 있다(그림 5,6). 따라서 β-아밀로이드의 생성 및 응집은 알츠하이머의 주원인이 된다고 믿었으며 이를 없애고자 하는 치료제 개발에 많은 노력을 기울였다. 그렇지만 솔라주맙 등의 β-아밀로이드 모노항체 또는 베루베세스타트 등의 β-세크라타제 억제제 등 주 원인이 되는 β-아밀로이드 생성 과정에 관여하는 물질 또는 효소 억제제들이 모두 임상시험에서 대거 실패함으로써 알츠하이머 치료제 개발에 대한 연구가 난관에 봉착했다.

치매의 주 형태인 알츠하이머는 β-아밀로이드 또는 인산화 타우 등에 의한 이상 응집체 등에 의해 진행되며 이 외에 혈관 이상 또는 신경전달의 이상 등에 의해서 유발되는 타입이 있으며 또한 유전적 소인도 연관이 있는 것으로 생각된다. 유전적인 요인이 전체 알츠하이머 발병의 약 40~50%를 차지하는 것으로 보고되었고, 노년기 알츠하이머의 경우(Late-Onset AD, LOAD) 유전성은 60~80%로 보고된다. 알츠하이머 발병에 가장 잘 알려진 유전자는 아포지단백E(Apolipoprotein E, APOE)로 APOE4는 알츠하이머의 발병 위험을 가장 잘 예측할 수 있는 유전자이며, 전체 알츠하이머의 약 20%에 관련되어 있다. 또한, GWAS(Genome-Wide Association Studies)를 통해서 APP뿐만 아니라 PSEN1, PSEN2, BIN1, PICALM, CLU, CR1, MS4A6A, ABCA7, SORL1, PTK2B, EPHA1, HLA-DRB5- HLA-DRB1 등의 유전자들이 알츠하이머와 연관되어 있음이 보고되었다(그림 7).

이와 같은 유전자들의 알츠하이머와의 연관성이 밝혀지면서 가족력이 있는 경우 발병될 수 있고, 이를 가족력 알츠하이머(Familial AD, FAD)라고 한다. 그렇지만, 이는 알츠하이머 환자 중 극히 일부에만 나타나기 때문에 대부분의 경우 알츠하이머를 유발하는 유전인자는 가족력과는 상관없어 보이며, 이런 경우를 별도로 구분하여 산발성 AD(Sporadic AD, SAD)이라고 부르고 있다. 또한 생활습관(라이프 스타일)은 알츠하이머와 깊은 관련이 있다. 흡연, 운동 부족, 음주량 과다, 수면 부족, 스트레스, 당분이 많은 음식, 비타민 B9, 비타민 B12, 항산화제(비타민 A, E, C) 그리고 필수영양소 결핍 등이 알츠하이머에 고위험 인자로 보고되었다.

따라서 중년의 고혈압, 부정맥, 고지혈증, 뇌 혈관병변, 비만, 당뇨병, 다운 증후군, 우울증 등 혈관 위험 인자를 지닌 특정 질환을 가진 사람들 및 두통약을 자주 복용하거나 잦은 감염에 노출되는 면역 결핍자들은 상대적으로 알츠하이머에 걸릴 확률이 높다. 그 외에도 머리 부상이나 환경 독소 및 전자기장에 장기간 노출되는 직업군이나 호르몬 대체 요법을 하는 사람들도 알츠하이머의 위험에 노출될 확률이 높다. 연령이 높아지면 알츠하이머 위험도 함께 높아지며, 대부분 65세가 되면 증세가 시작된다. 노년기(만발성) 알츠하이머(Late Onset Alzheimer’s Disease, LOAD)는 65세 이후 발병으로 규정하며 대부분 정확한 원인을 모르거나 너무나 다양한 원인을 가지고 있는 산발적 알츠하이머(Sporadic Alzheimer’s Disease, SAD)와 연관이 있으며 우리가 일컫는 대부분의 알츠하이머에 해당된다(그림 8).

유병률 여성이 많고 - 치료를 위한 원인 규명과 다양한 약물 개발

여성은 남성보다 더 높은 유병률을 보이는데, 이는 아마도 여성들이 섬세한 감정적인 손상을 자주 입기 때문인 것으로 파악되고 있다. 또한 알츠하이머를 앓은 부모, 형제 또는 자매를 가진 사람들이 초로기 가족력 알츠하이머(Early-Onset Familial Alzheimer’s Disease, EOFAD)를 앓을 가능성이 높고, 이유는 분명하지 않지만 다운 증후군을 앓고 있는 사람들은 30대와 40대의 초로기 알츠하이머(Early Onset Alzheimer’s Disease, EOAD) 질환을 자주 앓고 있다고 보고되었다. 일부 연구에서 두부 손상이 알츠하이머 발명에 대한 연관성을 보여준다. 기타 그 외에도 높은 콜레스테롤 수치와 고혈압도 이 질환의 위험을 높일 수 있다고 알려져 있다. 아이슬란드 돌연변이와 같이 Aβ 생산을 감소시켜 산발성 알츠하이머(Sporadic Alzheimer’s Disease, SAD)의 발병으로부터 보호하는 유익한 돌연변이도 있다. 또한 아이슬란드 돌연변이의 APP 유전자의 암호화 돌연변이(A673T)가 알츠하이머 환자의 발병 및 인지 기능 저하를 막을 수 있다는 놀랄 만한 사실을 발견했다. 이는 APP(Amyloid Precursor Protein)의 β-절단 감소가 알츠하이머를 예방할 수 있음을 보여주는 근거이다.

한편 알츠하이머에서 APP, tau 및 기타 단백질의 당질화의 결함이 보고되었으며, 또 다른 흥미 있는 관찰은 β-아밀로이드 펩타이드(Aβ), 즉 γ-세크레타제 및 β-세크레타제의 생성에 필요한 2개의 프로테아제가 또한 단백질 당질화에 역할을 한다는 것이다. 예를 들어, γ-세크레타제 및 β-세크레타제는 APP의 복합 N-글리코실화(complex N?glycosylation) 및 시알릴화(sialylation)의 정도에 각각 영향을 미친다. 따라서 APP의 적절한 세포 내 선별(intracellular sorting), 가공(processing) 및 수출(export)은 글리코실화(glycosylation)된 방법에 의해 영향을 받기 때문에 이러한 과정은 알츠하이머의 병인에서 매우 중요할 수 있다.

글리칸은 당단백질이 세포 내에서 어떻게 처리되는지, 그리고 그들이 목표로 하는 구획을 결정하는 신호로서 작용하며 또한 글리칸은 면역글로불린에서도 중요한 역할을 한다. 혈액형 항원은 글리칸 에피토프에 의해 결정되기 때문이다. 감염에서 글리칸은 병원균.숙주 세포 상호 작용을 중재하며, 신속하게 첨가되고 제거되는 세포 내 글리칸의 특수화 된 형태는 분자 스위치로서 기능을 한다. 그러나, 글리칸의 복잡성과 그로 인한 연구 과제로 인해, 아직까지 많은 글리칸의 기능이 밝혀지지 않았을 가능성이 높다.

알츠하이머 환자는 구멍이 여러 개 나 있는 심지어는 수 십 개나 날 수도 있는 단단하지 않은 지붕을 머리에 이고 있다고 비교하는 것이 가장 이해가 빠를 것이다(그림 9, 10). 지붕에 구멍이 30개 이상 뚫려 있고 앞으로 구멍이 더 뚫릴 가능성이 수 없이 많이 내재하고 있는데 큰 구멍 하나만 막는다고 나머지 구멍으로 비가 새지 않을 리 없다. 따라서 한 가지 원인을 해결하는 것만으로 결코 치료할 수 없으며, 치료를 위해 다양한 원인을 모두 밝히는 일이 우선되어야 한다. 알츠하이머의 수많은 병인을 규명하고 그 원인을 해결하기에 앞서 APP의 β-절단 감소를 위해 β-세크레타제의 활성화를 막아주는 세포 스위치로서의 글리코 영양소의 아름다운 역할에 기대를 걸어도 좋을 것 같다. 세포의 언어, 글리칸의 암호를 풀어 알츠하이머의 공포로부터 탈출하는 열쇠를 찾을 수 있기를 바란다.